Абстракт

Аннотация. Доксорубицин — эффективный химиотерапевтический препарат с широким спектром противоопухолевого действия. Однако его клиническое применение ограничено выраженными побочными эффектами, включая гепатотоксичность. В настоящем исследовании изучены биохимические маркеры повреждения печени у кроликов, получавших доксорубицин. Выявлены наиболее чувствительные показатели цито- и гепатотоксического действия препарата, а также охарактеризована динамика изменений этих биомаркеров в сыворотке крови.

Сопроводительное письмо

Введение. Ежегодно в мире регистрируется свыше 19,3 миллионов новых случаев злокачественных новообразований. В 2020 году зарегистрировано свыше 10 миллионов летальных и сходовотних [1]. Благодаря скрининг программам и современным методам лечения, смертность от злокачественных новообразований уменьшилась.  Наряду с этим возросла необходимость предупреждения и менеджмента токсического действия лечебных препаратов, применяемых для лечения онкозаболеваний. Так как вследствие терапии рака многие из выживших раковых больных страдают от последствий гепатотоксического действия химиотерапии, во время проведения лечения требуется тщательный контроль лабораторных показателей со стороны онкологов [2,3]. Так, широко используемый и наиболее эффективный противоопухолевой препарат антрациклинового ряда первой линии терапии злокачественных новообразований Доксорубицин (ДОКС) имеет ряд побочных эффектов, ограничивающих его терапевтическую эффективность и клиническое применение. Одним из побочных эффектов ДОКС является гепатотоксичность. Вызванные действием ДОКС патологические процессы - апоптоз, воспаление и окислительный стресс - объясняют механизм гепатотоксичности ДОКС[2]. Поэтому крайне важно своевременно предупредить повреждение ткани печени во время приема DOКС. Было разработано несколько стратегий для предотвращения повреждения печени, вызванного DOКС, но необходимы дополнительные стратегии для защиты тканей печени от его вредного воздействия [3,4,5]. 

Цель данного исследования – изучение динамики биохимических маркеров, отражающих гепатотоксическое действие доксорубицина, на модели лабораторных животныхдля  выявления ранних показателей ДОКС-индуцированной гепатотоксичности, что позволит своевременно скорректировать дозу ДОКС в схеме химиотерапии. 

Материалы и методы исследования. Научное исследование проводилось на 15 кроликах самцах весом 2кг±100грода «Шиншилла» в вивариуме кафедры патологической физиологии Азербайджанского Медицинского Университета. Все эксперименты проводились в соответствии с соответствующими международными и национальными рекомендациями и правилами. В эксперименте использовано 15 кроликов, которые были распределены в две группы. 

Контрольная группа 1 (n=5): пять кроликов контрольной группы ежедневно получали обычное питание. Экспериментальная группа 2 (n=10): десяти кроликам1 раз в неделю на протяжении 5 недель внутривенно в ушную вену вводился ДОКС из расчета 2мг/кг. 24-48 часов после внутривенной инъекции ДОКС для проведения анализа биомаркеров гепатотоксичностипутем пункции сердца производили забор крови для биохимических исследований. В качестве биомаркеров гепатотоксичности изучалась активность аланинаминотрансферазы (АЛТ), щелочной фосфатазы (ЩФ) и лактатдегидрогеназы (ЛДГ)— ферментов, отражающих степень разрушения гепатоцитов, нарушения в системе желчевыведения и клеточное повреждение. Для изучения динамики этих биомаркеров у лабораторных животных после введения доксорубицина в течение 5 недель проводили биохимический анализ крови.

Биохимический анализ сыворотки проводился на Сфектрометре Bioscreen MS-2000. Показатели оценивали с помощью колориметрических наборов (Spectrum Diagnostics). 

Статистический анализ. Расчёт статистических показателей: среднее значение, стандартное отклонение (SD), стандартная ошибка среднего (SEM), дисперсия (D).Для оценки статистической значимости различий использовался t-критерий Стьюдента. Уровень p<0,05 был принят как статистически значимый.

Результаты. Настоящее исследование показало, что группа, получавшая ДОКС, продемонстрировала значительное увеличение (p<0,05, p<0,01) печеночной трансаминазы АЛТ по сравнению с контрольной группой. После инъекции ДОКС отмечалось нарастающее повышение АЛТ в 2 раза по сравнению с контрольной группой. Выраженное повышение на 4-5 неделе отражает цитолитическое действие ДОКС на гепатоциты (Таблица 1). 

После третьей инъекции уровень ЩФ повысился почти в 2 раза, а затем нормализовался до уровня показателей контрольной группы. Это свидетельствует о том, что холестатическое действие ДОКС не столь выражено. Таблица 2. 

В экспериментальной группе животных, получавших ДОКС, уровень ЛДГ повысился после второй инъекции в 12 раз и оставался повышенным до конца эксперимента. Этот параметр снижался на протяжении 5 недель наблюдения, не доходя до нормального уровня(Таблица 3).
Выраженные пики ЛДГ наблюдались на 2-й и 5-й неделе, отражая острую фазу цитолиза и тканевого распада, ассоциированную с токсическим воздействием ДОКС.

Дискуссия. Выживаемость онкологических пациентов постепенно увеличивается благодаря достижениям в области химиотерапии и планов лечения [6]. Традиционное использование ДОКС было ограничено из-за его неблагоприятного воздействия на различные органы, включая печень[2,3,7]. Полученные результаты подтверждают выраженное гепатотоксическое действие доксорубицина. Особенно значимые изменения наблюдались по АЛТ и ЛДГ, указывая на прогрессирующее разрушение гепатоцитов. ЩФ продемонстрировала менее устойчивую динамику, но также отметила пик активности на 4-й неделе.

Выраженное повышение ЛДГ на 2-й и 5-й неделе указывает на фазы максимального клеточного повреждения, возможно, вследствие окислительного стресса и некротических процессов.
Оценка функции печени по уровню повышения соответствующих ферментов в динамике имеет решающее значение для количественной оценки повреждения печени, вызванной ДОКС. АЛТ и ЛДГ можно рассматривать как чувствительные биомаркеры гепатотоксичностидоксорубицина. Причем ЛДГ реагирует быстрее на цито- гепатотоксическое действие ДОКС.  

Заключение. В условиях экспериментального моделирования введения доксорубицина у кроликов наблюдаются выраженные изменения активности биомаркеров гепатотоксичности. Полученные данные демонстрируют, что АЛТ и ЛДГ являются чувствительными биомаркерами раннего цитотоксического действия доксорубицина, а их мониторинг может использоваться для ранней диагностики побочных эффектов химиотерапии.

Анализ изменений уровня ЩФ (как параметра холестаза) продемонстрировал, что степень ДОКС-индуцированного холестаза меньше, чем его цитотоксическое действие.  Таким образом, ЛДГ может быть рекомендован в качестве раннего биомаркера токсического действия ДОКС, что требует коррекции дозы ДОКС в схеме химиотерапии.  

Фигуры

Ключевые слова

• Доксорубицин индуцированная гепатотоксичность
• биомаркеры цито- и гепатотоксичности
• АЛТ, ЛДГ, ЩФ.

Ссылки

О статье:

История публикации

Опубликовано: 30.Apr.2025

DOI: https://doi.org/10.28942/atuj.v5i1y2025.112

Авторское право

© 2022-2025. Azerbaijan Medical University. E-Journal is published by "Uptodate in Medicine" health sciences publishing. All rights reserved.

Связанные статьи

Связанные статьи не найдены

Просмотрено: 237