Abstract

The article presents the results of the evaluation of the FXIII gene polymorphism in patients with non-ST-segment elevation myocardial infarction (NSTEMI) and multivessel coronary artery disease living in Azerbaijan. The distribution analysis of the G103T polymorphism of the F13A1 gene was performed sequentially: in the overall sample, between clinical groups (obstructive NSTEMI and non-obstructive - MINOCA), and also taking into account the nature of the coronary lesion. In the overall sample of patients (n = 200), the G/G genotype predominated (69.0%), the frequency of the heterozygous G/T variant was 26.5%, and the homozygous T/T variant was 4.5%. The frequency of the G allele was 82.25%, and the T allele was 17.75%. In the group of patients with obstructive NSTEMI, a decrease in the G/G genetic variant was observed from 74.5% in single-vessel disease to 65.1% in two-vessel disease and to 41.7% in three-vessel disease, and an increase in the G/T genotype polymorphism: 17.6% → 30.2% → 58.3%. In the group of patients with MINOCA, a decrease in the G/G genotype polymorphism was also observed ((85.4% → 66.7% → 37.5%) and an increase in the G/T genotype polymorphism (14.6% → 23.3% → 62.5%). Inclusion of the G103T polymorphism analysis of the F13A1 gene in a comprehensive examination of patients with NSTEMI may contribute to a deeper understanding of the pathogenesis of the disease and the development of personalized approaches to diagnosis and treatment.

Full article

GİRİŞ Metabolik və iltihabi amillərlə yanaşı, ST elevasiyasız miokard infarktının (NSTEMİ – non ST elevation Myocardial İnfarction) patogenezində genetik meyillilik, xüsusilə hemostaz sisteminin xüsusiyyətləri mühüm rol oynayır. XIII laxtalanma faktoru fibrin laxtasının stabilləşdirilməsində və trombun formalaşmasında iştirak edir ki, bu da onun koronar trombotik ağırlaşmaların inkişafındakı əhəmiyyətini müəyyən edir. FXIII geninin polimorf variantları fermentin funksional aktivliyinə, formalaşan trombun strukturuna və nəticə etibarilə miokard infarktının klinik gediş xüsusiyyətlərinə, trombotik ağırlaşmaların riskinə və reperfuziya strategiyalarının effektivliyinə təsir göstərə bilər. Bu məsələ çoxdamarlı koronar arteriya zədələnməsi olan xəstələrdə xüsusi klinik əhəmiyyət kəsb edir; belə xəstələrdə trombotik komponent miokardın işemik zədələnməsinin inkişafında mühüm rol oynayır [1-3].  Hazırki tədqiqatın əsas yeniliyi F13A1 geninin Val34Leu polimorfizminin NSTEMİ xəstələrində koronar zədələnmənin müxtəlif klinik fenotipləri – obstruktiv və qeyri-obstruktiv (MINOCA) formalar üzrə müqayisəli təhlilində, eləcə də zədələnmiş damarların sayına görə stratifikasiya əsasında qiymətləndirilməsindədir. Mövcud ədəbiyyatda bu aspektlər məhdud şəkildə işıqlandırılmışdır. Tədqiqatın məqsədi milliyyətcə azərbaycanlı, NSTEMİ və çoxdamarlı koronar arteriya zədələnməsi olan xəstələrdə F13A1 geninin G103T (Val34Leu) polimorfizminin qiymətləndirilməsi idi. 

MATERİAL VƏ METODLAR Tədqiqata NSTEMİ diaqnozu ilə, koronar damarların obstruktiv və qeyri-obstruktiv zədələnməsi (MINOCA – Myocardial Infarction with No Obstructive Coronary Artery) olan 200 xəstə daxil edilmişdir. Tədqiqata daxiledilmə meyarları aşağıdakılardan ibarət olmuşdur: 18 yaşdan yuxarı yaş; ST seqmentinin elevasiyası olmayan miokard infarktı klinik diaqnozu ilə hospitalizasiya; miokard işemiyasının klinik simptomlarının olması (döş sümüyü arxasında ağrı, döş qəfəsində sıxılma hissi, təngnəfəslik və ya onların ekvivalentləri); miokard nekrozunun kardiospesifik biomarkerlərinin (troponin I və ya T) səviyyəsinin normanın yuxarı həddinin 99-cu persentilindən yüksək olması və xarakterik dinamikasının müşahidə edilməsi; elektrokardioqrammada işemik dəyişikliklərin olması (ST seqmentinin depressiyası, T dişciyinin inversiyası və ya bu dəyişikliklərin dinamikası); hospitalizasiya dövründə koronar angioqrafiyanın aparılması; xəstənin tədqiqatda iştirakı üçün məlumatlandırılması ilə imzalanmış razılığının olması. Koronar angioqrafik müayinə aparıldıqdan sonra tədqiqata daxil edilən bütün xəstələr koronar arteriyaların zədələnmə xarakterindən asılı olaraq iki qrupa bölünmüşdür. Birinci qrupa (n=106) koronar arteriyaların obstruktiv zədələnməsi fonunda NSTEMİ xəstələr daxil edilmişdir. Bu qrupa aid edilmə meyarı koronar angioqrafiya nəticələrinə əsasən iri epikardial koronar arteriyalardan ən azı birində hemodinamik cəhətdən əhəmiyyətli ≥50% stenozun aşkar edilməsi olmuşdur. İkinci qrupu (n=94) koronar arteriyaların obstruktiv zədələnməsi olmayan miokard infarktlı (MINOCA) xəstələr təşkil etmişdir. Bu qrupa klinik və laborator olaraq miokard infarktı əlamətləri olan, lakin koronar angioqrafiya nəticələrinə əsasən koronar arteriyalarda hemodinamik cəhətdən əhəmiyyətli stenozu olmayan (bütün koronar arteriyalarda <50%) və kardiospesifik biomarkerlərin yüksəlməsinə səbəb ola biləcək digər aşkar səbəbləri olmayan xəstələr aid edilmişdir. F13A1 geninin G103T (Val34Leu) polimorfizminin genotiplənməsi real vaxt rejimində (real-time PCR) polimeraza zəncirvari reaksiya (PZR) üsulu ilə, spesifik praymerlər və flüoressent zondlardan istifadə etməklə aparılmışdır. F13A1 geninin Val34Leu polimorfizmi klassik patogen mutasiyalara aid deyil, lakin XIII faktorun aktivləşmə kinetikasına və fibrin laxtasının xüsusiyyətlərinə təsir göstərən funksional əhəmiyyətli variantdır. G/G (Val/Val) genotipi vəhşi tip (wild type) kimi qiymətləndirilir, G/T (Val/Leu) və T/T (Leu/Leu) genotipləri isə F13A1 geninin Leu34 polimorf allelinin mövcudluğunu əks etdirir. Beləliklə, G/T — heterozigot variant, T/T isə Leu alleli üzrə homozigot variantdır. Əldə olunan məlumatların statistik işlənməsi tibbi statistikanın standart metodlarından istifadə edilməklə IBM SPSS Statistics (versiya 26.0, ABŞ) və Microsoft Excel proqram paketləri vasitəsilə aparılmışdır. 

NƏTICƏLƏR VƏ MÜZAKIRƏ F13A1 geninin G103T polimorfizminin paylanması mərhələli şəkildə təhlil edilmişdir: ümumi seçmədə, klinik qruplar arasında (obstruktiv STE-sızMİ və MINOCA), həmçinin koronar zədələnmənin xarakteri nəzərə alınmaqla. Aparılan təhlil zamanı tədqiq olunan seçmədə FXIII geninin genotip və allel paylanmasının müəyyən tezliyi aşkar edilmişdir. Ümumi xəstə seçməsində (n=200) G/G genotipi üstünlük təşkil etmişdir (69,0%), G/T heterozigot variantın tezliyi 26,5%, T/T homozigot variantın tezliyi isə 4,5% olmuşdur. G allelinin tezliyi 82,25%, T allelinin tezliyi isə 17,75% təşkil etmişdir. Genotiplərin paylanması Hardi–Vaynberq tarazlığına uyğun olmuşdur (p>0,05), bu da seçmədə əhəmiyyətli təhriflərin olmadığını göstərir. F13A1 geninin G103T polimorfizminin genotip və allel paylanmasının obstruktiv koronar arteriya zədələnməsi olan xəstələr və MINOCA qrupları arasında müqayisəli təhlili statistik cəhətdən əhəmiyyətli fərqlər aşkar etməmişdir (cədvəl 1). Dominant model üzrə (G/G genotipi ilə T allelinin daşıyıcılarının müqayisəsi) aparılan təhlil qruplar arasında statistik əhəmiyyətli fərqlər aşkar etməmişdir (OR=0,82; 95% CI 0,45–1,49; p=0,43). Allel tezliklərinin təhlili zamanı da oxşar nəticələr əldə olunmuşdur (OR=0,79; 95% CI 0,47–1,33; p=0,38). Bu nəticələr F13A1 geninin G103T (Val34Leu) polimorfizmi ilə koronar arteriyaların obstruktiv zədələnməsi arasında etibarlı assosiasiyanın olmadığını göstərir. Göründüyü kimi, statistik fərqlər mövcud deyil, lakin OR<1,0 istiqamətində müəyyən tendensiya müşahidə olunur. Statistik əhəmiyyət əldə olunmasa da, müşahidə olunan meyl yalnız hipotez yaradan nəticə kimi qiymətləndirilməlidir və əlavə tədqiqatlarda təsdiq tələb edir. Aparılmış təhlil göstərmişdir ki, tədqiq olunan qruplarda F13A1 geninin G103T (Val34Leu) polimorfizminin genotip və allel paylanması baxımından obstruktiv koronar zədələnməsi olan xəstələrlə MINOCA xəstələri arasında statistik əhəmiyyətli fərqlər yoxdur. Xüsusilə, dominant model üzrə şanslar nisbəti – OR=0,82 (p=0,43), allel tezlikləri üzrə isə OR=0,79 (p=0,38) olmuşdur ki, bu da qeyd olunan polimorfizmin STE-sızMİ zamanı koronar zədələnmənin xarakteri ilə əlaqəli olmadığını göstərir. Əldə olunan nəticələr F13A1 geninin Val34Leu polimorfizminin patogen deyil, funksional genetik variant olmasına dair mövcud elmi təsəvvürlərlə uyğunluq təşkil edir. Məlumdur ki, Val34Leu əvəzlənməsi XIII faktorun trombin vasitəsilə aktivləşmə sürətinə, həmçinin fibrin laxtasının formalaşmasına və strukturuna təsir göstərir. Xüsusilə, Leu allelinin daşıyıcılığı FXIII-nin daha sürətli aktivləşməsi və daha az sıx fibrin şəbəkəsinin yaranması ilə əlaqələndirilir ki, bu da bəzi tədqiqatlarda trombotik riskin potensial azalması ilə izah olunur [1, 4, 5]. Bu baxımdan, daha aydın aterotromboz ilə xarakterizə olunan obstruktiv koronar zədələnməsi olan xəstələrdə T allelinin daha aşağı tezliyi gözlənilə bilərdi. Lakin bu tədqiqatda belə bir tendensiya yalnız zəif şəkildə müşahidə olunmuş (OR<1) və statistik əhəmiyyətə çatmamışdır. Bu isə həmin polimorfizmin koronar aterosklerozun makroskopik təzahürlərinə təsirinin məhdud ola biləcəyini göstərir. Qruplar arasında əhəmiyyətli fərqlərin olmaması həmçinin STE-sızMİ-nin multifaktorial təbiəti ilə izah oluna bilər. Koronar arteriyaların obstruktiv zədələnməsi aterosklerotik remodelasiya, iltihab, endotelial disfunksiya və tromboz daxil olmaqla kompleks mexanizmlərin təsiri altında formalaşır. Bu fonda hemostaz sisteminə aid ayrı-ayrı genetik variantların, o cümlədən F13A1-in rolu nisbətən az ola və digər patogenetik mexanizmlərin təsiri ilə zəifləyə bilər.

MINOCA xəstələri qrupu xüsusi maraq doğurur, çünki bu vəziyyətin patogenezi heterogendir və mikrovaskulyar disfunksiya, koronar spazm, tromboemboliya və koaqulyasiya pozğunluqlarını əhatə edir. Nəzəri olaraq, Val34Leu polimorfizmi fibrin xüsusiyyətlərinə təsir etməklə bu qrupda daha mühüm rol oynaya bilərdi. Lakin genotip və allel tezlikləri arasında fərqlərin olmaması göstərir ki, bu genetik variant MINOCA-nın inkişafında əsas müəyyənləşdirici amil deyil. Bununla yanaşı, T/T homozigot genotipinin aşağı tezliyi (ümumi seçmədə 4,5%) statistik gücü məhdudlaşdırır və zəif assosiasiyaların aşkarlanmasını çətinləşdirə bilər. Bu səbəbdən dominant modelin (G/T və T/T birləşdirilməsi) istifadəsi əsaslıdır, lakin bu yanaşmada da əhəmiyyətli fərqlər müəyyən edilməmişdir. Beləliklə, əldə olunan nəticələr göstərir ki, F13A1 geninin G103T (Val34Leu) polimorfizmi STE-sız Mİ xəstələrində koronar arteriyaların obstruktiv zədələnməsinin formalaşmasına əhəmiyyətli təsir göstərmir. Bununla belə, obstruktiv qrupda T allelinin tezliyinin azalmasına meyil onun mümkün protektiv təsirini əks etdirə bilər və bu məsələ daha geniş seçmələrdə, əlavə klinik-laborator göstəricilər nəzərə alınmaqla gələcək tədqiqatlarda öyrənilməlidir. Koronar zədələnmənin dərəcəsinə görə stratifikasiya zamanı zədələnmiş damarların sayı artdıqca T allelinin (G/T və T/T genotipləri) daşıyıcılığının artmasına meyil müəyyən edilmişdir. Obstruktiv STE-sız Mİ qrupunda bu asılılıq sərhəd səviyyəsində olmuşdur (OR=0,51; p=0,06), MINOCA xəstələrində isə statistik əhəmiyyətli olmuşdur (OR=0,22; p=0,01). Bu isə F13A1 geninin G103T polimorfizminin, xüsusilə qeyri-obstruktiv patologiya şəraitində, daha geniş yayılmış koronar zədələnmənin formalaşmasında mümkün rolunu göstərə bilər. Obstruktiv STE-sızMİ olan və bir, iki və üç damar zədələnməsi müşahidə edilən xəstələrdə F13A1 geninin polimorfizminin nəticələri cədvəl 2-də təqdim olunmuşdur.  Obstruktiv STE-sız Mİ olan xəstələr qrupunda G/G genotipinin tezliyinin bir damar zədələnməsi zamanı 74,5%-dən iki damar zədələnməsi zamanı 65,1%-ə və üç damar zədələnməsi zamanı 41,7%-ə qədər azaldığı müşahidə olunur. Bununla yanaşı, G/T genotipinin tezliyində artım qeyd olunur: 17,6% → 30,2% → 58,3%.MINOCA xəstələri qrupunda da oxşar tendensiya müşahidə olunur — G/G genotipinin azalması (85,4%→66,7%→ 37,5%) və G/T genotipinin artması (14,6%→23,3%→ 62,5%). Həm I-c, həm də II-ci qruplarında alt qrupların azsaylı olması (n=12 və n=16) və T/T genotipinin demək olar ki, müşahidə olunmaması səbəbindən alt qruplar birləşdirilmişdir: G/G və (G/T + T/T). Eyni yanaşma damar sayına da tətbiq edilmişdir (1 damar və ≥2 damar). I-ci və II-ci qruplarda çoxdamarlı zədələnməsi olan xəstələr daha çox T allelinin daşıyıcıları olmuşdur. Qeyd etmək lazımdır ki, Azərbaycanda yaşayan xəstələrdə FXIII geninin polimorfizminin paylanmasının aşkar edilmiş xüsusiyyətləri trombotik riskin yüksək olduğu qrupların formalaşdırılması və antitrombotik terapiyada fərdiləşdirilmiş yanaşmaların tətbiqi baxımından praktiki əhəmiyyət kəsb edir. Beləliklə, aparılmış tədqiqatın nəticələri göstərir ki, FXIII geninin polimorfizmi STE-sızMİ-nin gediş xüsusiyyətləri və çoxdamarlı ateroskleroz fonunda koronar zədələnmənin xarakteri ilə əlaqəli potensial molekulyar-genetik marker kimi nəzərdən keçirilə bilər. Bu isə xəstəliyin patogenetik mexanizmləri haqqında təsəvvürləri genişləndirir və fərdiləşdirilmiş kardiologiya sahəsində gələcək tədqiqatlar üçün yeni imkanlar açır.  “1 damar və ≥2 damar” qruplarının müqayisəsi zamanı statistik əhəmiyyətli assosiasiya müəyyən edilməsə də (OR=1,95; p=0,06), müşahidə olunan tendensiya sərhəd xarakterlidir və Val34Leu polimorfizminin aterosklerotik prosesin inkişafı və daha çox sayda koronar arteriyanın zədələnməsi ilə potensial əlaqəsini göstərə bilər. Xüsusi diqqət MINOCA xəstələri qrupunda əldə olunan nəticələrə verilməlidir. Bu kohortda T allelinin daşıyıcılığı ilə çoxdamarlı koronar zədələnmə arasında statistik cəhətdən əhəmiyyətli assosiasiya aşkar edilmişdir (OR=4,51; p=0,01).  Bu zaman T allelinin daşıyıcılarının payı bir damar zədələnməsindən çoxdamarlı zədələnməyə keçid zamanı iki dəfədən çox artmışdır. Bu fakt göstərir ki, F13A1 geninin G103T polimorfizmi, hətta aydın angioqrafik obstruksiya olmadan belə, koronar damar yatağının daha geniş zədələnməsinin formalaşmasında rol oynaya bilər. Əldə olunan nəticələr patogenetik baxımdan əsaslandırılmış görünür. Məlumdur ki, Leu34 variantı XIII faktorun daha sürətli aktivləşməsi və fibrin laxtasının arxitekturasının dəyişməsi ilə əlaqəlidir; bu dəyişikliklərə daha boş və az stabil strukturun formalaşması daxildir. Bir tərəfdən, bu, sıx oklüziv trombların yaranma riskini azalda bilər ki, bu da obstruktiv koronar zədələnmə ilə əlaqənin olmamasını izah edə bilər. Digər tərəfdən isə fibrinin xüsusiyyətlərinin dəyişməsi mikrotrombozun yaranmasına, distal embolizasiyaya və mikrosirkulyasiyanın pozulmasına səbəb ola bilər ki, bu da xüsusilə MINOCA-nın patogenezi üçün aktualdır [6-10]. Əldə olunan nəticələr mövcud meta-analizlərin nəticələri ilə müəyyən dərəcədə uyğunluq təşkil edir; bu tədqiqatların bir qismində Val34Leu polimorfizminin miokard infarktı riski ilə güclü assosiasiyası aşkar edilməmiş, lakin trombotik proseslərin xüsusiyyətlərinə təsir göstərə biləcəyi qeyd olunmuşdur. Bu baxımdan, əldə etdiyimiz nəticələr F13A1 geninin daha çox xəstəliyin yaranmasından deyil, onun klinik fenotipinin və gediş xüsusiyyətlərinin modifikasiyasında iştirak edə biləcəyi konsepsiyasını dəstəkləyir. Beləliklə, F13A1 geninin Val34Leu polimorfizmi, ehtimal ki, koronar arteriyalarda obstruksiyanın mövcudluğuna əhəmiyyətli təsir göstərmir, lakin zədələnmənin yayılması və mikrosirkulyasiya səviyyəsində tromboz proseslərinin xüsusiyyətləri ilə mümkün əlaqəyə işarə edən meyillik müşahidə olunur. Bu, hemostaz sisteminə aid genetik faktorların xəstəliyin yaranmasından daha çox onun gedişini və xarakterini modifikasiya etdiyini göstərən konsepsiyanı təsdiqləyir. Həmçinin nəzərə almaq lazımdır ki, aşkar edilən assosiasiyalar genetik və qazanılmış amillərin – o cümlədən iltihab, endotelial disfunksiya və metabolik pozğunluqların birgə təsiri ilə şərtlənə bilər. Bundan əlavə, alt qrupların, xüsusilə üçdamarlı zədələnmə olan qrupda xəstələrin sayının nisbətən az olması statistik analizin gücünü məhdudlaşdıra və əldə olunan nəticələrin daha geniş tədqiqatlarda təsdiqini tələb edə bilər. Ümumilikdə, əldə olunan məlumatlar göstərir ki, F13A1 geninin G103T (Val34Leu) polimorfizminin təhlili koronar zədələnmənin dərəcəsinin qiymətləndirilməsi ilə birlikdə aparıldıqda, xüsusilə MINOCA xəstələri qrupunda — burada klassik aterotrombotik mexanizmlər daha az dominant rol oynayır — potensial klinik əhəmiyyətə malik gizli qanunauyğunluqları aşkar etməyə imkan verir. Beləliklə, F13A1 geninin G103T polimorfizminin analizinin STE-sızMİ xəstələrinin kompleks müayinəsinə daxil edilməsi xəstəliyin patogenezinin daha dərindən anlaşılmasına, diaqnostika və müalicədə fərdiləşdirilmiş yanaşmaların formalaşdırılmasına töhfə verə bilər. 

Məhdudiyyətlər. Bu tədqiqatın bir sıra məhdudiyyətləri mövcuddur. İlk növbədə, tədqiqatın nisbi kiçik seçmə həcmi və bəzi alt qruplarda (xüsusilə çoxdamarlı zədələnmə zamanı) xəstələrin sayının az olması statistik gücü məhdudlaşdıra bilər. İkincisi, analiz əsasən birfaktorlu statistik yanaşmaya əsaslanmışdır və çoxfaktorlu modelləşdirmə aparılmamışdır. Bu səbəbdən əldə olunan assosiasiyalar potensial qarışdırıcı amillərin (yaş, cins, yanaşı xəstəliklər və s.) təsirindən tam azad hesab edilə bilməz. Üçüncüsü, MINOCA qrupunun heterogenliyi və instrumental metodlarla (məsələn, CMR, OCT, IVUS) patogenetik verifikasiyanın aparılmaması nəticələrin interpretasiyasını məhdudlaşdırır. Bundan əlavə, tədqiqatda genetik mənşənin xüsusi molekulyar-genetik üsullarla qiymətləndirilməsi aparılmamışdır ki, bu da populyasiyanın genetik heterogenliyi ilə bağlı potensial təsir yarada bilər.

Figures

Keywords

• non ST elevation Myocardial İnfarction
• obstruction
• coagulation factor XIII
• gene F13A1
• polymorphism G103T.

References

Article Info:

Publication history

Published: 14.May.2026

DOI: https://doi.org/10.28942/atuj.v6i2y2026.148

Copyright

© 2022-2025. Azerbaijan Medical University. E-Journal is published by "Uptodate in Medicine" health sciences publishing. All rights reserved.

Related Articles

Pharmacological analysis of the anticancer effects of taxifolin

Viewed: 29